|
首都医科大学附属北京安贞医院 左大鹏
一、血液流变学的定义和研究范围
血液流变学是研究血液及其组分流动和变形的科学。
从研究角度上看，主要包括三个层次方面的内容：
1、血液的宏观流动性，即粘度。
2、血细胞的流变性，主要是红细胞的聚集性和变形性。
3、血液生化物质对血液流变性的影响，主要是纤维蛋白原，球蛋白等。
从研究领域上分，又可分为基础理论和方法学的研究以及临床应用的研究两方面。
二、血液流变学研究的重点
（一）实验室检查方面
1、检测指标的建立，常用的实验室指标要反映：
（1）血液粘度，包括全血粘度和血浆粘度两类。
（2）红细胞的聚集性和红细胞的变形性。
（3）血小板的粘附性和聚集性。
（4）血浆纤维蛋白原，球蛋白和血脂成分的检测。
2、实验室方法学的标准化和质量控制
（1）粘度计的设计要求和校正。
（2）质控品的研制以及室内质控和室间质评的开展。
（3）其它检测指标方法学的标准化，例如血脂测定。
（二） 血液流变学在临床医学中应用
1、阐明血液流变学异常在某些疾病的病因和发病机制中所起的作用。
2、根据血液流变学变化预测某些疾病发生的可能性。
3、血液流变学参数可做为某些疾病诊断的辅助指标。
4、观察药物治疗前后血液流变学的变化，评价药物的疗效，探索新的治疗方法。
（三）已报道的血液流变学相关的疾病，见表1。
表1 可用于血液流变学检查的疾病
--------------------------------------------------------------------------------------------
一 血管性疾病
1 高血压，
2 脑卒中（一过性脑缺血发作，脑血栓，脑出血），
3 冠心病（心绞痛，急性心肌梗塞），
4 周围血管病（下肢深静脉血栓，脉管炎，眼视网膜血管病等）。
二 代谢性疾病
1 糖尿病，
2 高脂蛋白血症，
3 高纤维蛋白血症，
4 高球蛋白血症。
三 血液病
1 原发性和继发性红细胞增多症，
2 原发性和继发性血小板增多症，
3 白血病，
4 多发性骨髓瘤。
四 其他
1 休克，脏器衰竭，器官移植，慢性肝炎，肺心病，抑郁性精神病。
2 中医范围中的血瘀症等。
---------------------------------------------------------------------------------------------
三、基本知识
（一）血液的流动形式
1、在血管中运动是一种表现为中央流速快，周边流速慢的"套管式"流动。见图1。
图1 血液在血管中流动的方式
2、所谓"套管式"流动实际上是一种分层运动，又称层流，见图2。
图2 液体层流的模式图
也就是说血液在血管中是一层一层流动的，靠近中央的液体层流速快，靠近周边的液体层流速慢。这样就在快慢两层液体之间形成了流速差，快的一层给慢的一层以拉力；而慢的一层给快的一层以阻力。
3、快慢两层液体间的一对力（拉力与阻力）就形成了驱使整体血液流动的力，称为切变应力（又为内摩擦力），用F（达因）表示。
4、既然液体是一个层面，在单位面积上所承受的切变应力称为剪切应力，用 t表示。其计量单位是达因/平方厘米，用Pa（帕斯卡）表示，1Pa=10达因/平方厘米。
5、既然快慢两层之间运动速度不一样，我们就可以找出它们之间的速度差和距离差，用一个参数表示，就是切变率，用 表示。计算公式是；
速度差（cm/s）
切变率（g） = ----------------------- 切变率的计量单位是 1/秒（s-1）
距离差（cm）
切变率是液体（血液）内部运动（流动）的重要因素。一般来讲，切变率高，液体流速快；反之，液体流速慢。
6、可以想象的到，液体流速快，其粘度一定相对较低；而液体流速慢，其粘度相对较高。因此，粘度就成为反映液体，包括血液的一种流动性（或称流变性）的物理参数。牛顿将粘度定义为也就是衡量液体流动时的内摩擦力或阻力的度量。牛顿的粘度定律是：
剪切应力（t） 帕斯卡（Pa）
粘度（h）= ----------------------- = -------------------- 帕斯卡.秒（Pa
S）
切变率（g） 秒-1（S-1）
这就是说，一种液体的粘度和当时液体所处的剪切应力和切变率有关，粘度与剪切应力成正比，而与切变率成反比。
进一步，牛顿发现有两种类型的液体，一种液体它的饿粘度符合上述规律，牛顿称之为"非牛顿液体"；而另一种液体它的粘度不符合上述规律，它的粘度是一个常数，不随切变率的变化而变化，牛顿称之为"牛顿液体"我们的血液，全血是非牛顿液体，也就是说全血的粘度是随切变率的变化而变化；而血浆被看作是牛顿液体，它的粘度与切变率无关。
这点对我们检测全血和血浆粘度以及分析检测结果十分重要。
7、表观粘度和还原粘度
由于非牛顿液体，包括全血，它们的粘度是随着切变率的饿变化而变化，所以不是一个常数。我们把在特定切变率下测定出来的粘度称为这种液体的表观粘度。
由于全血中含有大量的红细胞，红细胞的数量显然对全血粘度构成非常重要的影响，实际上全血粘度与红细胞比积关系很大，见图3。
图3 红细胞比积对血液粘度的影响
因此，为了克服红细胞比积对全血粘度的影响，使不同个体之间的全血粘度有可比性，所以将不同个体的全血粘度都以红细胞比积1%时来表示，这就是所谓的还原粘度。所以，临床上，如果只是比较某一位患者本身的粘度变化（如治疗前和治疗后，不同饮食和运动对粘度的影响），既可以参考表观粘度，又可以参考还原粘度；但是要比较不同病人，或病人与健康人之间的粘度变化就必须使用还原粘度，而最好不用表观粘度。
8、泊萧叶定律和比粘度
法国物理学家泊萧叶在研究液体在管道中流量是发现通过某一管道的液体量符合下面的公式：
R2×P ×t
Q = -------------------------
8 L×η
那麽，粘度
R2P t
η = --------------
Q8 L
假设我们让两种液体通过同一根毛细管，而且流量也相同。那麽就成为下下公式：
t1 t2 1 t1
Q1=Q2 ------- = ------- ------- = --------
1 2 2 t2
这就是比粘度的概念，我们可以利用比粘度来表示两种液体的粘度区别。如果我们使用一种已知粘度的液体，如蒸馏水或生理盐水做参照液体，我们就可以间接测量血液的粘度。这种比粘度的概念一般是使用在血浆粘度的测定上，因为它被看作是牛顿液体，我们在测定其粘度时只选择一个切变率条件即可，不象测定全血粘度必须选择不同的切变率做为检测条件。
这点在无论是在仪器设计，测定操作中，还是在分析结果时都必须注意的。
四，检测技术和检测项目
（一）粘度
粘度测定是血液流变学试验中最基本，也是最主要的参数。
全血粘度的检测可使用悬丝法和锥板法两种测定方法，但是无论那种方法都必须设定高，中，低三个切变率条件，在不同的切变率下测定全血的表观粘度。国际血液学标准化委员会规定高切变率应当在150s-1，中变率应当在50-60s-1，低变率应当在1-5s-1。
三个切变率的选择和设定，不仅是测定全血表观粘度的需要，更重要的是反映红细胞流变性的需要。我们已经知道，红细胞的数量对全血粘度影响很大，另外红细胞的流变性，也就是红细胞的聚集性和变形性对全血粘度的影响更为明显，具有极其重要的临床意义。红细胞相互聚集越是严重，血液粘度越大，血液流动越慢，流速越慢，切变率越小，粘度会进一步增高，血液流动就更慢，红细胞就更容易聚集，----，如此下去造成恶性循环，进一步加重组织的灌注不良，将带来一系列严重后果；红细胞本身具有非常大的可塑性，也就是它们非常容易变形，这对于维持血液的流动非常重要。如果红细胞的变形性减低，那麽血液流动一定减缓，血液粘度就回增加，进一步减低血液的流动速度，切变率变小，粘度增高，-----。如此下去造成恶性循环，进一步加重组织的灌注不良，将带来一系列严重后果。而血液学告诉我们，在低切变率的条件下，红细胞容易相互聚集（因为内摩擦力小）；而在高切变率条件下，红细胞容易变形（因为内摩擦力大）。所以，低切变率下测定出的全血表观粘度实际上反映了该患者红细胞的聚集性；而高切变率下测定的全血表观粘度实际上是反映了该患者的红细胞变形性。
研究表明，低切变率低到1s-1，才能充分体现红细胞的聚集性，也就是说红细胞在1s-1低切变率下才能完全聚集。因此，为什麽现在都要求粘度计最好能设定出1s-1的低切变率条件。
血浆粘度测定相对简便，因为它不需要设定不同的切变率条件，一般规定在高切变率下（100 s-1-120 s-1范围测定即可。但是，锥板法粘度计由于在高切变率在测定时产生二次湍流现象，无法准确测定血浆粘度，所以不主张使用锥板法测定血浆粘度，可采用毛细管法或悬丝法。
悬丝粘度计有进口和国产品，其技术关键在于悬丝的设计和制造。到目前为止，只有悬丝法的仪器才可能将低切变率做到1S-1，所以是目前精度最高的仪器。下面对悬丝粘度计做简单介绍。
悬丝粘度计属于无磨擦粘度计，它由内外两个圆筒组成，外筒由马达带动旋转，转动力距通过血样传递得内筒，内筒本身不转动。检测时，内外筒之间仅通过样品接触，没有附加摩擦力距。内筒是悬挂在一根弹性另好而敏感的悬丝上，悬丝与内筒之间有一个多极电磁铁的铁芯和一面反光镜。当内筒受到由血样传入的力时，内筒随外筒转动也有所转动，反光镜也会发生转动，使电磁铁也产生一个与内筒的力距大小相等而方向相反的反馈力距，平衡血样经内筒的力距使内筒恢复到原来的位置。仪器通过测量流过电磁铁的电流计算出血样的粘度。其突出优点是测试探头为双缝隙结构，末端效应小，无二次湍流，最适合检测低切变率下的粘度。经使用单位评价，用国家计量标准油（一个是低粘度8.77mPa.s，另一个是高粘度18.70mPa.s）测试仪器，所有偏差为0.5-1.5%，准确度符合要求；使用红细胞比积为0.44的样品，用自身血浆调整比积0.01的改变，从0.43-0.49，高，中，低三个切变率下的检测结果均有差异，说明该仪器的分辨率达到要求；重复性检测，180
s-1时的CV值为1.7%，1 s-1时的CV值为3.0%，也到达了国际血液标准化委员会（ICSH）提出的要求。《以上数据引自：扬
萍，李 巍，李 旭：BV-100悬丝流变仪性能检测分析，中国血液流变学杂志，2001；11（2）：171-172》
切变率是由外筒的转速决定的，见表
表 BV-100转速与切变率的关系
---------------------------------------------------------
转速（转/分） 切变率（s-1）
----------------------------------------------------------
90 180
15 30
0.5 1
---------------------------------------------------------
（二）红细胞流变性
1，红细胞聚集性
我们可以通过以下方法测定或计算红细胞的聚集性。
（1）低切变率，最好是1s-1条件下全血粘度。
（2）根据粘度计算出所谓的红细胞聚集指数。
（3）血沉（ESR）和血沉方程K值
红细胞越是相互聚集，血沉速度就越快。但是血沉速度快慢还受红细胞数量的明显影响，为了排除红细胞数量（红细胞比积）的影响，人们设计了一个公式，采用了一个新的参数，即血沉方程K值来表示红细胞的聚集性。
血沉测定值
血沉K值 = -------------------------------------- en 是自然对数
-（血浆比积+en红细胞比积）
这样，血沉K值越大，表明红细胞聚集性越强。
（4）红细胞电泳率
红细胞表面带有负电荷使它们之间有种排斥力而彼此不相互聚集，在电场中可向正极移动。利用这一特征，设计了红细胞电泳仪，可以在显微镜下观察和计算红细胞泳动的速度，见下面计算公式：
红细胞泳动的距离（mm）
红细胞电泳速度（U）= -----------------------------------------
计数20个红细胞通过的平均时间（s）
如果红细胞聚集在一起，其泳动的速度就会减慢。根据这一观察可以了解患者红细胞的聚集性。
根据以上结果还可以计算红细胞的电泳率，见下面公式：
红细胞电泳速度（U）
红细胞电泳率（V）（EPM）= -----------------------------
电场强度（E，V/cm）
（5）有的粘度计可以通过数学公式，从粘度上推导出所谓红细胞电泳指数。
2，红细胞变形性
我们可以通过以下方法测定或计算红细胞变形性。
（1）高切变率，一般是1501s-1条件下全血粘度。
（2）根据粘度计算出所谓红细胞变形指数和刚性指数。
（3）红细胞滤过指数
这是目前应用最广的，也是比较直接的测定红细胞变形性的方法。它是将一定浓度的红细胞悬液（10%），通过一个由负压抽取的微孔滤膜，根据红细胞悬液通过的时间计算出红细胞的滤过指数，见下公式。
参照介质通过时间 1
红细胞滤过指数（IF）= ---------------------------- -------
红细胞悬液通过时间 Hct
（4）激光衍射法
将红细胞悬液在高切变率作用下使之变形再通过激光的照射，然后将单个红细胞的影象记录在胶卷底片上，不仅可以直接观察红细胞的形态变化，而且可通过计算红细胞体积的长径和横径直接反映红细胞的变形情况。
五、影响血液流变学检测指标结果的因素
（一）影响全血粘度的因素
1、红细胞比积
红细胞占血细胞的95%以上，白细胞只占1/600，血小板只占1/800。所以，红细胞数量与全血粘度成正相关性。
2、红细胞变形性
在适当的切变率下，即使红细胞比积达到95-99%，血液仍能保持流动。而与红细胞大小相同的刚性颗粒悬浮液，当其浓度仅为65%时，就成为混凝土般的稠度，不能流动。这是由于红细胞是一种内粘度很低，具有很大流动性的物质。当红细胞变形性降低，血液粘度增加。
3、红细胞聚集性
红细胞聚集性是指红细胞之间形成红细胞聚集体的能力。当红细胞聚集后，血液流动减慢，粘度增高，阻力增加，容易堵塞小血管。
4、血浆粘度
血浆粘度主要有血浆中大分子物质决定，包括各种蛋白质和脂类，其中一血浆纤维蛋白原影响最大。这主要由于纤维蛋白原可形成链状分子结构，使红细胞相互聚集，形成缗钱状。
5、温度效应
温度对血液粘度的影响较为复杂。一般讲，血浆粘度随温度增高而减低；而对全血粘度来讲，温度从37°C升高到40°C，红细胞聚集增强，变形性减低，粘度增高。
6、其他
切应力，切变时间，血液pH值，渗透压，白细胞及血小板数量和功能，凝血系统，抗凝及纤容系统也都对血液粘度有不同程度的影响。
（二）血浆粘度
1、血浆中大分子物质，如纤维蛋白原，球蛋白和脂类，血浆粘度随它们的含量增加而增高。
2、温度，血浆粘度随温度增高而降低。
3、血容量，血浆粘度随血容量减少而增高；反之降低。
（三）影响红细胞聚集性的因素
1、高分子的桥连力
血浆中纤维蛋白原和球蛋白分子能够将相邻的两个红细胞连接起来，形成叠连体。
2、表面曲力
即红细胞的几何形状和变形性，由于正常红细胞为双凹园盘状，相互之间接触面积较大，所有红细胞容易形成叠连体。当红细胞成球型或变形性减低（刚性增强）时，红细胞聚集能力减低。
3、静电排斥力
红细胞表面的唾液酸使红细胞表面带负电荷，彼此相互排斥。当病毒感染或其他原因造成红细胞表面电荷减少，细胞容易聚集。
4、切应力或切变率
切应力是红细胞表面所受的外力，在不同管径的血管中，由于血流造成的切应力不同。在一定范围里，管径越小，切应力约大。动脉内切应力大于静脉中的切应力，所以，在静脉中红细胞容易聚集。
（四）影响红细胞变形性的因素
1、红细胞变形性的定义和生理作用
（1） 定义：
红细胞变形性（red cell deformability，RCD）或称红细胞的柔顺性（flexibility）或流动性（fluidity），可简单地定义为正常红细胞具有能通过比自身直径小的毛细血管的能力。
（2） 生理作用：
A 调节血液粘度
在血流较快，切变率较高（>100s-1）时，如在大动脉中，红细胞不聚集，呈分散状态，红细胞形态为圆形双凹状。这时，即使红细胞数量很多，例如比积大于93%，仍可以保证血液流动，这是变形造成的粘度下降所致。如果，是不能变形的颗粒，比积在60%时，就成为固态。
B 保障微循环
在直径小于自身的微血管中，随着血流加速，切变率增加，红细胞可以变成帽状，拖鞋状或香肠状，并沿长轴方面与血流一致。这种形态上的变化，可降低血流阻力，有利于血液流动，保障微循环的通常。
（2）影响红细胞变形性的因素
A 红细胞膜的化学成分
细胞膜中的脂类有两个极性端，一端为亲水端，另一端为疏水端。疏水端有的有两条长碳链组成，有的仅一条。凡结构中有两条长碳链的，膜的可变形性高。此外，细胞膜中胆固醇的含量高，红细胞的变形性差，反之，变形性好。
B 血浆中的渗透压
无论是胶体渗透压，还是晶体渗透压，其变化均引起红细胞内水分的变化。无论是细胞体积膨胀，还是体积收缩，都会改变红细胞的形状，从而导致细胞膜的粘弹性改变。
C 红细胞内粘度
一个正常的红细胞内含血红蛋白32pg，内粘度为6 mPa.s。当红细胞内血红蛋白，特别是异常血红蛋白增加时，内粘度增加，细胞的变形性减低。
D 氧张力
血氧含量及其张力下降后，红细胞内氧合血红蛋白成为脱氧血红蛋白，细胞的刚性明显增加，变形性下降。
E 红细胞内ATP
ATP含量下降，红细胞失去正常双凹园形，变形性降低。此外，ATP的减少还影响细胞膜上的钠-钾及钙离子通道，影响细胞形态。
六，血液流变学参数在临床应用中的具体使用
1 病人与健康人的比较，帮助分析发病机制上的原因，提供诊断手段；
2 做为中，老年人健康体检的指标，预测心脑血管病发生的可能性；
3 观察治疗过程中各种参数的变化规律，分析治疗原理和效果：
（1）抗凝治疗和溶栓治疗，
（2）稀释疗法和减粘治疗，
（3）光量子，激光以及光电理疗，
（4）体外洗血疗法。
4 筛选药物。
七，血液流变学检测结果分析
（一）参考值的建立
由于
1 目前对血液流变学检测仪器缺乏全行业统一的标准化指标，
2 各个生产厂家的仪器不同（设计原理，检测过程，参数规定），
3 血液流变学操作尚无统一的标准，难于制备质控品或标准品，
4 多种因素影响血液流变学检测结果，如年龄，性别，地区，而又缺乏大规
模人群参考值调查，
所以
各个实验室应建立本室的参考值。
要求至少进行本地区50岁以上健康男性和女性各60人的调查，这些健康人无高血压，冠心病，脑血管病，糖尿病，血液病，慢性支气管炎等重要慢性
疾病史，血脂，血糖，血沉，红血球比积，肝肾功能以及血清蛋白电泳均应正常，体重也应在标准体重范围内。
但是
一般来讲，血液流变学参数做为人体正常生理性指标，在同一地区，同一年龄及性别组，如果采用基本相同的检测原理，这些参数的参考值应当基本相同，不能相差悬殊。
注意
在选择低切变率时，最好设定在 1 s-1。因为，只有在这个条件下，红细胞聚集性才得到完全又真实地表现。这时的表观粘度最高，并且，这个低切条件要能够稳定一个较长的时间，则对保证检测的重复性达到允许水平（也就是变异系数CV<5%）极为重要。
在选择高切变率时，应当是红细胞变形性得到最大的表达。根据基础研究表明，当切变率在180s-1以上时红细胞开始出现被拉破的现象，当切变率上升到200
s-1时，红细胞被拉破明显增多。因此，我个人认为高切定在180 s-1为宜。
（二）血液流变学报告单会打印出一系列的指标或参数，通常包括以下内容：
全血粘度：低切 这三个指标是仪器实际测量的。
全血粘度：中切
全血粘度：高切
血浆粘度 这一指标是是仪器实际测量的。
红细胞比积 这一指标是在另外仪器上测定出来后输入仪器电脑中的。
血沉 这一指标是在另外仪器上测定出来后输入仪器电脑中的。
血沉方程K值 这一指标是仪器根据数学公式推导的。
全血还原粘度：低切 这三个指标是仪器根据数学公式推导的，由于公式
全血还原粘度：中切 合理，推导，结果比较可信。
全血还原粘度：高切
红细胞聚集指数 以下四个指标是仪器根据数学公式推导的，由于公
红细胞电泳指数 式推导简单，结果可信度较差。
红细胞变形指数
红细胞刚性指数
一般还有一个粘度曲线图。
（三）结果分析
我们在分析和使用上述指标时，一定要注意以下几个问题：
1、首先必须说明任何一项指标都是综合因素作用的结果，尤其是那些通过计算推导出的结果更容易受到数学公式设计本身的缺点而显地得不真实。因此，不能单凭几个指标就决定临床诊断，诸?quot;有血栓形成倾向，危险"等等。
2、一些指标的意义在于表明检查者血液流动或粘度稠度处于何种状态，与可能发生的疾病有一定或那种关系。我们以糖尿病为例说明血液粘度在心，脑血管并发症中形成中的作用，见图4。
图4 糖尿病血液流变学改变与血管并发症的关系
3、还必须说明的是由于目前血液流变学仪器很多，在设计和生产上还缺乏全国统一的行业标准和质量规范，所以仪器本身的性能相差较大。在实际应用过程中缺乏严格的质量保证措施，如定期校正其切变率，使用统一的质控物进行实验室内部的质量控制，所以，同一个患者在不同仪器上检测可能结果有一定甚至较大的差异，严重影响和减低了它的临床使用价值。
4、在分析检测结果时，如果仪器的性能好，操作中质量保证措施到位，那麽它的实际测定值的结果应当和仪器自身计算出来的结果相一致。具体的说，
通过实验室直接测量的参数有：
（1）粘度
（2）红细胞比积
（3）血沉
在这基础上，血液流变仪通过数学公式计算出来的参数有：
（1）全血还原粘度
（2）血沉方程K值（2）+（3）+（4）+低切下的全血粘度---反映红细胞的聚集性
（3）红细胞聚集指数
（4）红细胞电泳指数
（5）红细胞变形指数 （5）+（6）+高切下的全血粘度---反映红细胞变形性
（6）红细胞刚性指数
（1）如果一位患者低切变率下的全血表观粘度增高，特别是在同一切变率下的还原粘度也增高，那麽计算出的红细胞聚集指数和红细胞电泳指数也应当增高，这才能表明该患者存在红细胞聚集性增高的问题，应当分析其产生的病理机制和采取相应的治疗措施。
（2）如果一位患者高切变率下的全血表观粘度增高，特别是在同一切变率下的还原粘度也增高，那麽计算出的红细胞变形指数和红细胞刚性指数也应当增高，这才能表明该患者存在红细胞变形性减低的问题，应当分析其产生的病理机制和采取相应的治疗措施。
如果实际测量值和计算值之间不符合，那麽问题很可能出现在数学公式本身的问题上，应当以实际测量值为准。这种情况是很常见的，必须引起我们的警觉和注意。
这里举个实际例子：
患者男性，60岁，患II型糖尿病3年。最近一次检查空腹血糖8.25mmol/L（148mg/dl），糖化血红蛋白7.9%，血清TC
240mg/dl，TG 150mg/dl。血液流变学检查如下：
--------------------------------------------------------------------------------------
检测项目 测定值 参考范围
--------------------------------------------------------------------------------------
全血表观粘度 200 s-1 4.43 3.51-4.67
30 s-1 6.38 4.67-6.03
5 s-1 12.37 8.36-9.72
1 s-1 31.24 18.25-21.81
血浆粘度 100 s-1 1.62 1.14-1.38
红细胞比积 0.44 0.40-0.49
全血高切还原粘度 7.80 5.12-9.18
全血低切还原粘度 68.73 35.20-52.03
红细胞刚性指数 3.94 3.14-7.75
红细胞聚集指数 7.05 3.91-6.21
全血高切相对粘度 2.73 2.54-4.10
全血低切相对粘度 19.28 13.22-19.13
红细胞变形指数（TK） 0.75 0.64-1.08
----------------------------------------------------------------------------------
检测结果表明：该患者主要是红细胞的聚集性增高所造成的低切变率下的全血粘度增高，此外血浆粘度也偏高（可能与血脂增高有关）。
七、临床分析和处理
（一）临床分析
1、血液流变学与血栓形成
血栓形成的原因涉及到许多方面，各种危险因素综合作用的结果。其中主要参与机制包括：脂代谢紊乱，血小板活化和凝血系统的激活，血液粘度，血管平滑肌的损伤以及泡沫细胞形成，动脉粥样斑快的脱落。图5显示的是血液流变学与血栓形成的简要示意图。
图5 血液流变学与血栓形成的简要示意图
2、高血压
（1） 平均动脉血压（Mean Arterial pressure，MAP）决定于心输出量，血管阻力和血液粘度。
MAP ∝ CO.R.η
CO： 心脏输出量
R： 血管阻力 MAP ∝ CO.R.η
η： 血液粘度
（2） 血液在动脉中的流动是脉动流，而不是象泊肃叶定律描述的定常流。但是，我们通常习惯于用泊肃叶定律来近似地描述它。
πR4 8LQ
Q = --------- P P = ------- h
8ηL πR4
Q： 血液流量
R4： 血管半径的四次方
P： 血压 血压与血液粘度有正相关性。
L： 血管长度
η： 血液粘度
（3） 一些研究报告：
A 高血压有高肾素型，正常肾素型和低肾素型，有报告在者三型中全血粘度增高，尤其高肾素型增高尤为明显。动物实验表明，血液粘度增高使肾脏血管扩张，从而可刺激肾素分泌。在肾素和血液粘度之间存在微妙的反馈关系。
B 使用a-或b-受体阻滞剂（如哌唑嗪和噻吗心安）治疗高血压可以使血液粘度降低。而血液粘度的降低与血压减低相平行。
C 左心室重量与血液粘度之间的相关系数为0.82，明显高于与其它参数（如动脉血压，心输出量）相关系数的0.65。
D 高血压患者红细胞膜的弹性减低，而刚性指标增高，红细胞变硬，变脆，造成组织灌注不良，缺氧和酸中毒，引起血小板聚集，这些结果又反过来加重血液粘度的增高，造成恶性循环。
（3）动脉硬化和冠心病
A 冠心病的危险因素有年龄，吸烟，高血脂，高血压，糖尿病，肥胖等。老年人血液中纤维蛋白原含量增高，而纤维蛋白原是影响血清粘度的重要因素。吸烟可使全身小血管收缩，血红蛋白氧离解曲线左移，碳氧血红蛋白增加，从而造成血液流动缓慢，切变率下降，红细胞容易聚集和红细胞变形性减退，使血液粘度增高。血液中脂类物质增加，使血清粘度增高。高血压影响血液粘度已做过介绍。糖尿病患者红细胞内糖化血红蛋白增加，内粘度增高，导致红细胞变形性明显减退，血液粘度增高。肥胖和缺少体育活动，使心脏负荷加大，而心脏排出量减少，血液流动减慢，切变率下降，血液粘度增加。
B 血液流变学异常与动脉血栓形成之间的关系见图6。
图6 血液流变学异常在动脉血栓形成中的作用
C Caimi等人曾对急性心肌梗塞患者的血液流变学进行了动态观察，他们发现患者的全血粘度和血浆粘度，纤维蛋白原含量，以及纤维蛋白原/白蛋白的比例都明显高于正常对照组。我国戴瑞鸿，朱伯清，何维新等人曾报告309例冠心病患者（其中心绞痛77例，急性心肌梗塞56例，心律失常176例）的血液流变学研究结果。他们发现所有病人的全血粘度，全血还原粘度，血浆粘度，红细胞电泳时间，血沉，血沉方程K值，血浆纤维蛋白原含量均高于健康对照组，其中以急性心梗组最高，心绞痛组次之，心律失常组第三。对急性心梗组来说，他们用一个JB经验公式计算，在二周内，患者出现的血液流变学综合异常率最高，死亡率也最高，经过二周治疗后
，几乎没有患者死亡，他们对存活患者随访一年，则发现几乎所有血液流变学参数数值都明显改善，甚至完全恢复正常。
D 冠心病患者红细胞变形性比正常人减低，可导致血液粘度增加，见一组报告（见表2）。 红细胞变形性与红细胞膜收缩蛋白（spectrin，SP）的含量有关。冠心病患者的红细胞膜收缩蛋白（SP）含量下降。
表2 冠心病患者红细胞变形指数（DI）的改变
-------------------------------------------------------------------------------------
组 别 例数 50mPa 100mPa 200mPa 300mPa
-------------------------------------------------------------------------------------
冠心病 50 2.26±0.15 2.75±0.19 3.28±0.17 3.81±0.16
正常人 50 2.96±0.25 3.36±0.29 3.95±0.44 4.54±0.42
-------------------------------------------------------------------------------------
P <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
-------------------------------------------------------------------------------------
（4）脑血管病
A 施永德等曾在1990年国际临床血液流变学杂志上报告163例急性期缺血性脑卒中患者的血液流变学改变，他们以237例健康人为对照。结果发现，患者组血细胞比积，全血粘度，全血还原粘度，血浆粘度均增高，红细胞电泳速度减慢，血沉及血沉方程K值加大，血浆纤维蛋白原含量增加，ADP诱导的血小板聚集性增高。他们还随机分组，一组（24例）用丹参注射液治疗，另一组（14例）用低分子右旋糖酐治疗，结果发现，前一组红细胞比积，全血粘度，平均改善率为70%，而后一组则为57.1%。两年的随访观察，上述血液流变学参数逐渐恢复正常者，脑卒中复发率低于上述参数数值持续异常者。
B 秦芝九等人对42例出血性脑卒中患者的血液流变学参数进行了观察，发现有两种不同的倾向。一类病人基本和缺血性脑卒中患者一样；另一类红细胞比积和全血粘度降低，而其它参数与缺血性脑卒中患者相同。但是这两类患者的临床特点及预后有何不同尚不清楚。
C Grotta等人报告了53例脑血管病患者的脑血流量与血浆纤维蛋白原含量，红细胞比积有负相关性。他们根据Memill公式，推算出脑血管内血流的屈服应力（Yss）及脑血流量（CBF）与血浆纤维蛋白原（Cf）和红细胞比积（Hct）之间的关系：
Yss = 13.5 × 10-6 × Cf × (Hct
- 6)3
CBF = 103 - 40×Cf - Hct
所以，目前人们已经将血浆纤维蛋白原含量作为心脑血管病，特别是脑血管病的重要危险因素。
D Rampling等人研究了纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物（FDPs）对红细胞悬液流变学的影响，发现纤维蛋白原增高，可使红细胞形成缗钱状，使低变率下的全血粘度正告。此外，他们还发现纤维蛋白降解产物（FDPs）也可使血液粘度增高，这就对溶栓治疗提出挑战。
（5） 糖尿病
A 代谢性疾病中从血液流变学角度研究最多的是糖尿病，早在1955年Ditael就发现糖尿病人微动脉中红细胞聚集程度增高。1966年Shovoberg第一次提出糖尿病人全血粘度增高。从此以后，很多学者都注意观察糖尿病患者血液粘度的改变，但由于实验所用仪器不同，所采取的切变率不同，得出的结果也很不一致。不过大多数研究认为，在低切变率下，糖尿病全血粘度增高是可以肯定的。1986年唐冰心等人检测了118例糖尿病人的血液流变学指标，发现全血还原粘度增高，红细胞电泳速度减慢，而血浆粘度，血浆纤维蛋白原含量以及血沉和血沉方程K值均和正常人一样。118例中有约38%的病人有异常的血液流变学参数，其中8例病情恶化，发展成伴发各种血管病的患者，8例中有1例死于急性心肌梗塞。
B Memillan等人证实糖尿病患者的血液在低切时表现出更大的粘滞性，随着切变率的增加，其粘度逐渐降低，与正常人相同。因此，作者认为糖尿病人血液粘度的增高与其触变性增大有关。这就是在低切下，红细胞聚集性增大，变形性减低，血小板聚集性也增高，因此，血液粘度增高。进一步研究发现，糖尿病人红细胞变形性的减低与血糖和糖化血红蛋白的浓度有密切关系。一个正常的红细胞内含血红蛋白32pg，内粘度为6
mPa.s。糖尿病未得到控制时，红细胞内糖化血红蛋白增加（> 6%），内粘度增加，红细胞变形性减低，血液粘度增加。
（二）临床处理
1，静脉放血疗法和血液稀释疗法
2000年前欧洲人就用静脉放血来治病，我们民间也有这种治疗方法，但近200年来，几乎被废除了。从静脉放出一定量的血液，可以促进毛细血管外的体液进入血管内，在一定程度上减低红细胞比积。但反复放血可使血容量不足，影响组织灌注。因此，现在一般采取静脉放血和输入等量体积的血浆或血浆代用品联合治疗的的办法。这就是血液稀释疗法。
对于全血粘度增高的患者，我们当然不必要一定采取静脉放血的方式进行治疗，但是我们可以通过口服或静脉输液的方式，补充一定量的液体，稀释血液，减少红细胞比积，降低血液粘度，增加氧的利用。研究表明，人体在安静转台下扬利用用能力最高懂得红细胞比积应当为30-40%。如果红细胞比积冲45%（正常范围）降低到30%，血液粘度几乎下降了一倍，也就是外周阻力减少了近一倍，心输出量增加60%。相反，如果红细胞比积维持在50%，心输出量下降为正常的75%。而且，血液稀释后，心肌收缩力增强，如果是冠心病患者，甚至是急性心肌梗塞患者，则侧支循环得到该三，使梗塞范围缩小，有利于心肌供氧和疾病的恢复。
对于血液粘度明显增高同时伴有心脑血管症状（如头晕，耳鸣；胸闷，气短，心绞痛）的患者，我们主张采取静脉治疗的方法。最适合静脉输注的液体是低分子右旋糖酐（分子量40），它可以使红细胞解聚，减轻红细胞聚集，降低血液粘度。现在不少临床单位，在使用低分子右旋糖酐同时使用一些活血化淤的中药，如复方丹参注射液，川芎注射液，血栓通注射液等，疗程每次5-7天。可定期和重复治疗，频率根据患者的临床症状和血液粘度而定。
对于血液粘度增高但没有症状的一般患者，我们可以采取每天清晨口服500ml白开水或矿泉水稀释血液。
2、减粘抗凝治疗
（1）高粘滞血症
由于血液粘度增高，血液流动缓慢，组织血液与氧气供应相对不足所引起的临床综合症。临床上常见的有脑血管供血不足和心绞痛以及糖尿病引起的眼底病变。
（2）高凝状态
由于血栓止血活性增强或抗凝血及纤维蛋白溶解系统功能减弱，在一定条件或某种诱因作用下，易发生血栓形成的一种病理状态。
高粘滞血症和高凝状态之间相互加强，是血栓栓塞性疾病发生和发展的重要病理基础。
（3）减粘抗凝治疗
A 小分子右旋糖酐（Dextran 10）
系蔗糖经肠膜状明串珠菌发酵后生成的葡萄糖聚合物。其药理作用主要有提高血浆胶体渗透压，扩充血容量；使已经聚集的红细胞和血小板解聚，降低血液粘度；抑制II因子激活，减低纤维蛋白原活性，有抗凝作用。制剂有低分子右旋糖酐葡萄糖液（含5%葡萄糖）和低分子右旋糖酐生理盐水（含NaCl
0.9%）。每次静脉点滴500ml，速度5-15ml/min。
B 蚓激酶（博洛克）
为人工养殖的赤子爱膜蚓中提取分离出来的酶复合物，其中含两种酶，即纤维蛋白原溶酶原激活物和纤维蛋白溶酶。其药理作用是降低血浆纤维蛋白原含量，减低全血和血浆粘度。有口服制剂
2粒（1粒200mg），日三次，饭前30分钟服用，3-4周为一个疗程。
C 去纤酶
从尖吻蝮蛇的蛇毒中经分离纯化所得的一种酶制剂，由17中氨基酸组成，有263个残基组成的糖蛋白，分子量33500，在ph为7.4较稳定。其药理作用是具有纤维蛋白溶解活性，使血栓溶解，减低血液粘度，延长凝血时间和PT时间，但对血小板无影响。应用后1-3日，血浆纤维蛋白原和全血粘度均下降，停药后3-12天恢复正常。使用前先取原液0.1ml，用生理盐水稀释到1ml，再取稀释后的药液0.1ml做皮内试验，15分钟后如果注射局部丘疹直径小于1cm，伪足在3个以内，则为阴性。具体用法为按每公斤体重0.25-1NH凝血酶单位计算药量后，加入生理盐水注射液或5%葡萄糖生理盐水注射液250-500ml中静脉点滴，时间4个小时。每4-7天1次，3-4次为1疗程。
3、其他药物治疗
（1）改善红细胞变形性，降低血液粘度的药物
有甲氧吡丁苯-这是用来治疗外周动脉血管病（如下肢动脉血栓）的药物，也可以治疗糖尿病患者的肢体血管病变（如糖尿病足）。
氟苯桂嗪-这是一种非心肌特异性钙拮抗抗剂，由于抑制钙的内流，使血管平滑肌舒张；同时作用于红细胞，使红细胞内钙减少，红细胞变形性得到改善。
己酮可可碱-这是一种黄嘌呤衍生物，可抑制环磷酸苷双脂酶，增加红细胞的ATP和2，3-二磷酸甘油酸的含量，或通过糖酵解作用，使乳酸盐和丙酮酸盐减少，增加红细胞的变形性，提高红细胞滤过率，还能抑制血小板聚集。减低血液粘度。
苯氧丙酚胺-这是一种 -受体抑制剂，有舒张血管作用，也有人研究发现它也有改善红细胞变形性饿作用。
Praxilene，由法国LIPHA药厂生产，中文商品名为"必来循宁"，是一种抗5-羟色胺S2受体药物，能阻断平滑肌纤维S2受体，对抗5-羟色胺的缩血管作用，并减低血小板和红细胞聚集性。
Trental400，由德国Hoechst药厂生产，有恢复红细胞变形性的作用，抗血小板聚集，减低血液粘度。
Vasobral，由法国生产，中文商品名是"活血素"有改善红细胞变形性作用，并抗红细胞聚集。
银杏提取物，国产药品名为 ，有改善红细胞变形和抗氧化自由基作用。
（2）抗血小板药
阿斯匹林-通过抑制环氧化酶从而抑制血小板膜花生四烯酸代谢，使血栓烷A2（TXA2）减少，抑制血小板聚集和血管收缩。
西洛他唑（商品名"培达片"）-抑制磷酸二脂酶，使血小板中cAMP浓度升高，钙储加强，ADP，5-HT释放减少，抑制血小板的二次聚集。
噻氯匹定-可激活血小板腺苷环化酶，使cAMP浓度升高，钙储加强，ADP，5-HT释放减少，抑制血小板的二次聚集。
（3）中药制剂
复方丹参注射液（每ml含丹参1g，降香1g）
具有扩张冠状动脉，加强心肌收缩力，抑制凝血，提高抗缺氧能力的作用。
8-16ml加入5%葡萄糖注射液250-500ml中静脉点滴，每天1次，2-4周1个疗程。
川芎嗪盐酸盐注射液（每2ml含生药40mg）
具有抗血小板聚集，使血小板解聚和扩张小动脉的作用。
2-4ml加入5%葡萄糖注射液250-500ml中静脉点滴，每天1次，10-15天为1个疗程。
以上均有口服制剂，此外还有银杏叶提取物（天保宁片），地奥心血康片等。
（4） 降脂药
针对不同类型的高脂血症，选择不同的降脂药。
|
